DOMANDA
LEGACY EFFECT
Che cosa si intende per Legacy Effect?
RISPOSTA:
SPECIALISTA: Dott. Matteo Monami SEZIONE: Diabetologo
DATA: 13 Agosto 2019
Legacy effect significa - in sintesi - effetto memoria, nel caso del diabete, significa che il buono o cattivo compenso glico-metabolico ha effetti sistemici (generali, su tutto il corpo) che perdurano negli anni successivi.
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EFFETTO LEGACY

Come noto un adeguato controllo glicemico è di fondamentale importanza nella cura del diabete mellito, in particolare per la prevenzione dell’insorgenza e della progressione delle complicanze micro e macrovascolari.

Diversi studi osservazionali hanno evidenziato una relazione tra livelli di glicemia e di emoglobina glicata (HbA1c) e l’incidenza nel tempo di complicanze microvascolari (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovascolari.

Il rischio conferito da un modesto aumento dei livelli glicemici è maggiore nella donna rispetto all’uomo.

Numerosi studi hanno introdotto il concetto di "memoria" e "legacy" metabolica, confermando i benefici a lungo termine osservati durante la prima fase degli studi, suggerendo che una lunga latenza temporale può precedere i vantaggiosi
effetti del controllo metabolico intensivo sulle complicanze cardiovascolari (CV).

Studi di durata di 6–10 anni (DCCT*, UKPDS*) hanno evidenziato un effetto su micro e macroangiopatia.
• Il pregresso trattamento intensivo dell’iperglicemia crea un legacy effect che può produrre effetti favorevoli sul rischio Cardiovascolare a distanza di molti anni (DCCT/EDIC*, UKPDS* 10-yr FU*, Steno-2*).
• La relazione iperglicemia/rischio CV sembra influenzata dall’esposizione del paziente alla patologia nel tempo (durata del diabete, preesistenza di malattia CV) (ACCORD*, VADT*).
• La relazione iperglicemia/rischio CV potrebbe anche risentire della velocità di correzione dell’iperglicemia.
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* Nome degli studi

Secondo l’effetto legacy, lo stretto controllo glicemico esplica i suoi effetti benefici sulle complicanze macrovascolari e sulla mortalità ad anni di distanza dall’inizio del trattamento.

Il fenomeno è indipendente dal tipo di trattamento ipoglicemizzante - perché si osserva indifferentemente con metformina, insulina e altri farmaci ipoglicemizzanti orali - e dal tipo di diabete. Infatti, i dati ottenuti nel DMT2 sono pressoché sovrapponibili ai risultati osservati nel follow-up post-trial dello studio DCCT (studio EDIC) che coinvolgeva pazienti diabetici tipo 1 (in questi ultimi non è significativo l’impatto sulla mortalità, causa il basso numero di eventi).

È importante sottolineare che questo effetto di legacy sembra specifico per quanto riguarda il controllo glicemico, perché un fenomeno analogo non si osservava nei pazienti dello studio UKPDS sottoposti a due diversi trattamenti anti-ipertensivi, uno intensivo e uno meno intensivo.

La relazione iperglicemia/rischio CV è dunque influenzata dal periodo di esposizione dei pazienti all’iperglicemia e, probabilmente, anche ad altri fattori di
rischio CV. Inoltre, essa è influenzata anche dalla situazione clinica del paziente, poiché i pazienti con maggiore durata di diabete, con malattia CV già presente
e/o con livelli di HbA1c più elevati (>8,0%) sembrano non beneficiare del trattamento intensivo dell’iperglicemia in termini di riduzione degli eventi e della mortalità CV e potrebbero addirittura trarne degli svantaggi.

Infine, la relazione iperglicemia/rischio CV potrebbe anche risentire della velocità di correzione dell’iperglicemia: quando questa è troppo rapida, come è avvenuto nello studio ACCORD, si è osservato un incremento della mortalità. Lo stesso fenomeno non si è invece osservato nello studio ADVANCE, in cui la correzione dell’iperglicemia è avvenuta più gradualmente.

Ma i risultati del follow-up a distanza di 10 anni dalla conclusione dello studio UKPDS 13 hanno invece dimostrato l’effetto protettivo dello stretto controllo metabolico anche sulle complicanze macroangiopatiche e hanno permesso l’elaborazione del concetto di «glucose legacy».
Questo concetto si basa sull’osservazione che nel gruppo trattato in modo intensivo si è osservata una significativa riduzione degli eventi micro-vascolari (già presente nei primi anni dello studio) e una riduzione dell’incidenza di infarto miocardico e di morte per tutte le cause rispetto al gruppo in trattamento convenzionale, malgrado durante il follow-up post-trial non vi fosse alcuna differenza di controllo glicemico
tra i due gruppi. Pertanto, il buon controllo glicemico esplica i suoi effetti benefici sulle complicanze macro vascolari e sulla mortalità ad anni di distanza dall’inizio del trattamento.
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